Projekty

Název:Výzkum nových nukleosidových analogů jako antivirotik proti medicínsky významným flavivirům
Číslo:LTAUSA18016
Řešitel:RNDr. Luděk EYER, Ph.D.
Poskytovatel:Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy
Spoluřešitel:
řešitel-cizí:
Spoluřešitel cizí:
Doba řešení od:2019
Doba řešení do:2022
Příjemce:
Spolupříjemce:
CEP:https://www.rvvi.cz/cep?s=jednoduche-vyhledavani&ss=detail&n=0&h=LTAUSA18016
Popis:1) Navrhnout a syntetizovat nové nukleosidové analogy aktivní proti medicínsky významným flavivirům. Bude proveden design a syntéza nukleotidových a nukleosidových analogů jejich předlékových a trifosfátových forem, které budou specificky interagovat s flavivirovou RNA polymerázou nebo methyltransferázou. Pozornost bude zaměřena zejména na fleximery, unikátní nukleosidové struktury, které byly vyvinuty (a řada z nich patentována) na pracovišti amerického partnera a které vykazují silný antivirový účinek proti různým emergentním a reemergentním virovým infekcím. 2) Testovat antivirový účinek navržených nukleosidových struktur in vitro. Antivirový účinek získaných nukleosidových analogů bude testován in vitro na virus klíšťové encefalitidy i další medicínsky významné flaviviry, jako jsou virus západonilské horečky nebo virus Zika. Plánuje se také testování cytotoxicity těchto látek v buněčných liniích neurálního i extraneurálního původu. 3) Evaluace terapeutických nukleosidů in vivo s využitím myšího infekčního modelu. Látky, které budou vykazovat antivirový účinek in vitro, budou využity pro in vivo experimenty na myším infekčním modelu, který je zaveden a optimalizován v laboratoři českého partnera. Tento model bude také vhodný pro ověření antivirového účinku některých nukleosidových prodrugů (předlékových forem). Identifikované inhibitory budou vzájemně kombinovány pro dosažení maximálního terapeutického účinku in vivo (tzv. racionální kombinační terapie). 4) Studium rezistence flavivirů na nukleosidové inhibitory. Rezistence virů k antivirálním léčivům představuje závažný problém při vývoji nových antivirotik a značně komplikuje terapii virových infekcí. Nukleosidové analogy s prokázaným antivirovým účinkem in vivo budou vybrány pro studium virové rezistence na tyto látky. Bude provedena selekce rezistentních mutant, jejich genotypová a fenotypová charakterizace a bude posouzen vliv nalezených bodových mutací na rezistentní fenotyp viru.